【今日化学前沿】上海有机所马大为课题组发表JACS，报道铜催化的芳卤羟基化反应新进展
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近日，中国科学院上海有机所的马大为研究员课题组在美国化学会志（J. Am. Chem. Soc）上发表高水平文章，报道了他们课题组在芳卤羟基化反应方面的最新进展，作者利用铜催化剂Cu(acac)2和N,N′-二（4-羟基-2, 6-二甲基苯基）草酰胺N,N′-bis(4-hydroxyl-2,6-dimethylphenyl)oxalamide (BHMPO)催化体系，在温和条件下实现了一大类芳卤以及杂芳卤化合物的羟基化反应，产率优良，官能团容忍性好。文章DOI:10.1021/jacs.6b08114。
酚类、杂芳环羟基化合物及其衍生物都是药物化学、农业化学、聚合物和天然产物中的重要结构组成，发展有效的合成方法、从商业可得的原料出发在温和的条件下合成酚类以及杂芳环羟基化合物一直都备受有机化学家的关注。在现有的方法中，芳卤或者杂芳卤的羟基化反应被认为是最有价值的途径之一。但这些方法中，最显著的局限就是廉价的芳基氯代物作为底物时适用性较差，除了缺电子芳卤底物以外，现有的铜催化剂不能以良好的产率催化合成酚类，因此，发展更复杂更精致的配体来提高铜催化芳卤羟基化反应的效率并拓展底物范围就是非常必要的。
近期，马大为课题组发现了一系列N,N′-二取代的草酰胺配体可以有效地促进铜催化的芳基氯代物和亲核试剂的偶联反应，作者发现，其中的N,N′-二（4-羟基-2, 6-二甲基苯基）草酰胺 (BHMPO)可以有效地催化芳基卤代物的羟基化反应，不仅可以在130 ℃催化芳基氯代物的羟基化反应，也可以在60 ℃较为温和的条件下催化芳基溴及芳基碘代物的羟基化反应。而BHMPO合成比较简便，可以从4-羟基-2, 6-二甲基苯胺和草酰氯合成。
图 1 反应条件的筛选
首先，作者以对甲氧基氯苯为底物，对反应条件进行了筛选，包括配体、催化剂以及碱的种类，最后发现，选用Cu(acac) 2和BHMPO催化体系，用水合氢氧化锂作碱，可以87%的收率得到相应的羟基化产物（图 1 entry 9）。
图 2 芳基氯代物的扩展
有了最佳反应条件，接着是对底物的扩展，首先是对芳基氯代物或者杂芳基氯代物的扩展，30个底物都取得了良好到优秀的产率，苯环上的烷基、烷氧基、酯基、酰胺、缩醛、卤素等都可以兼容。
图 3 芳基溴代物的扩展
接着是对芳基溴以及杂芳基溴底物的扩展，产率非常优秀，也表现出了很好的官能团容忍性，而反应温度也可以降到80 ℃。
图 4 芳基碘代物的扩展
对于芳基碘或者杂芳基碘，也能较好的发生反应得到相应的羟基化产物，产率优良，值得一提的是选用氢氧化钾作碱，反应温度还可以降到60 ℃甚至40 ℃。
图 5 反应的克级规模合成
最后，作者还把该方法用于了大规模克级的制备，无论是芳基氯代物还是芳基碘代物，都能以优秀的产率得到相应的羟基化产物，这样为其工业化应用打下了坚实的基础。
总结
马大为课题组报道了利用铜催化剂Cu(acac) 2和N,N′-二（4-羟基-2, 6-二甲基苯基）草酰胺(BHMPO)催化体系，在温和条件下实现了一大类芳卤以及杂芳卤化合物的羟基化反应，反应条件简单，催化剂和配体都较廉价，产率优良，官能团容忍性好，并且实现了克级规模的制备，该方法将在有机合成和药物合成中具有重要的应用。
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